La commercialisation de la deuxième génération de Mercedes ML a débuté en juin 2005. Par rapport à la version précédente, la nouvelle ML était moins agile et moins sportive, mais avec un confort amélioré. Egalement disponible en version 4x4, il a fait l'objet d'un restylage en mai 2008. Parmi les versions essence, il y avait la 350, la 500 et la puissante 63 AMG, avec un moteur de 510 chevaux. Parmi les diesels, il y avait le 280/300 CDI, le 320/350 CDI et le 420/450 CDI.