En 1900, Cesare Isotta s'associe aux frères Oreste et Vincenzo Fraschini pour fabriquer des voitures similaires aux Renault. Pour promouvoir leurs produits, ils lancent un programme de compétitions ambitieux utilisant un gros moteur 4 cylindres à arbre à cames en tête. A partir de 1905, Isotta-Fraschini ne produira que des moteurs 4 cylindres, à cylindrées extrêmement variables, de 1500 à 11600cc, réputés pour leur qualité exceptionnelle. La meilleure période pour la marque fut les années vingt avec un luxueux huit cylindres en ligne et des clients célèbres tels que Rodolfo Valentino. La gamme type 8A a été produite de 1924 à 1931 avec des carrosseries berline, torpedo et cabriolet.