Con la CLS (C219) basata sulla Classe E, nel 2004 Mercedes rivisitò il principio della berlina bassa o del coupé a 4 porte. Una concept, denominata Vision CLS era stata presentata a Francoforte nel 2003, e al Salone di Ginevra del marzo dell’anno successivo, fu svelata ufficialmente la vettura definitiva. Svariate le versioni prodotte, dalla 350 alla 320 CDI, dalla 500 alle sportive AMG (prima CLS 55, poi CLS 63). Un restyling piuttosto leggero venne condotto nel marzo del 2008, anno in cui fu anche introdotta la versione 350 CGI. La produzione cessò nel 2010 con l’arrivo della seconda generazione della CLS.