Più snella, meno imponente che la criticata ma confortevole W140, la nuova classe S (W220), introdotta nel 1998, si contraddistingueva per una tecnologia avanzata e raffinata. Solo per la W220, la Mercedes registrò 340 brevetti! Commercializzata anche in versione coupé, la W220 ebbe varianti sportive firmate AMG: la S55 del 2000, le S63 e SL63 del 2001 e le S65 e CL65 del dicembre 2003. Un restyling venne compiuto nel 2002 e la produzione cessò nel 2005 con 484.000 berline e 48.000 coupé.